Ga Shinjuku mở cửa vào năm 1885, và là một trạm dừng trên Tuyến Akabane-Shinagawa của JNR (nay là một phần của Tuyến Yamanote). Ga Shinjuku khi ấy vẫn còn khá vắng vẻ và thưa thớt người sử dụng. Việc mở Tuyến Chūō (1889), Tuyến Keiō (1915) và Tuyến Odakyū (1923) đã làm bùng nổ nhu cầu đi lại qua đay.

Kondo Kensaburo, nhà quy hoạch đô thị của Chính phủ Nhật Bản đã đề xuất một cải tổ lớn năm 1933, bao gồm một quảng trường rộng lớn ở phía tây hoàn thành năm 1941. Kế hoạch của Kondo bao gồm cả kết nối Tuyến Tokyu Toyoko bằng một ga ngầm mới ở phía Tây của ga Shinjuku, và xây dựng một đường ngầm đông-tây kết nối phục vụ Công ty Đường sắt Seibu và Công ty Đường sắt Tokyo Kosoku (tiền thân của Tokyo Metro), trong khi các tuyến của Keio và Odakyu sẽ sử dụng các ga trên mặt đất về phía Tây của ga JR. Các kế hoạch này đã bị đình chỉ khi bắt đầu Chiến tranh Thế giới thứ hai nhưng vẫn ảnh hưởng đến bố cục hiện tại của khu vực quanh ga.[17] Các dịch vụ ngầm cuối cùng được bắt đầu vào năm 1959.

Tuyến Seibu Shinjuku đã được kéo dài từ Takadanobaba đến Seibu Shinjuku vào năm 1952. Seibu Shinjuku được xây dựng như một ga tạm thời để tái cấu trúc lại mặt phía Tây của ga Shinjuku, sau đó sẽ hình thành một hệ thống tòa nhà - ga lớn Seibu có nhà ga đặt ở tầng hai. Seibu sau đó là từ bỏ kế hoạch này do thiếu diện tích cho các tàu dài hơn 6 toa; tòa nhà này giờ đây tên là Lumine Est và vẫn giữ lại một số tính năng thiết kế ban đầu dự định để phục vụ tàu điện (đặc biệt, là cấu tạo trần rất cao ở tầng 1 và trần rất thấp ở tầng 2). Cuối những năm 80, Seibu có kế hoạch xây một ga ngầm ở mặt phía Đông của Shinjuku, nhưng đã bị trì hoãn mãi mãi năm 1995 do chi phí và tăng trưởng hành khách giảm.[17]

Tháng 8, 1967, một tàu vận tải nhiên liệu máy bay hướng đến các căn cư không quân Mỹ tại Tachikawa và Yokota đã va chạm với một tàu vận tải khác và bắt lửa trên đường ray của Tuyến Chūō (tốc hành). Vụ việc đã gây ra tranh cãi chính trị tại Nhật Bản liên quan đến Chiến tranh Việt Nam.[18] Ga đã là một địa điểm chính cho các cuộc biểu tình của sinh viên vào năm 1968 và 1969, đỉnh cao của bất ổn dân sự tại Nhật thời hậu chiến. Vào 21 tháng 10 năm 1968, 290.000 người diễu hành tham gia Ngày chống chiến tranh Quốc tế tổ chức tại ga Shinjuku làm các tàu dừng hoạt động. Tháng 5 và tháng 6 năm 1969, thành viên của các nhóm phản chiến Beheiren mang theo đàn ghi ta và tự gọi mình là "những du kích dân tộc" hàng tuần dẫn đầu các phong trào hát tập thể ở các khu ngầm, bên mạn phía Tây của ga, thu hút tới hàng ngàn người. Những người tham gia mô tả đây như là một "khu vực hòa bình" và là một "cộng đồng của sự gặp gỡ".[19] Tháng 7, cảnh sát chống bạo động đã phải giải tán bằng hơi cay và thay đổi các biển báo trong ga thành "West Exit Concourse" thay vì "West Exit Plaza". Sự cố này là bước lùi đáng kể đối với các hoạt động xã hội ở Tokyo.

Đã có kế hoạch tại nhiều thời điểm trong lịch sử để kết nối Shinjuku và mạng lưới Shinkansen. Năm 1973, Kế hoạch kết nối Shinkansen biến ga Shinjuku thành bến cuối cùng phía Nam của tuyến Jōetsu Shinkansen đến Niigata. Nhưng rồi việc xây dựng đoạn Ōmiya-Shinjuku không được thực thi, ngày nay tuyến Jōetsu dừng tại ga Tokyo, và khu vực dành cho việc kết nối vẫn được giữ lại tại ga Shinjuku.

Vào ngày 5 tháng 5 năm 1995, giáo phái cực đoan Aum Shinrikyo đã cố gắng thực hiện một vụ khủng bố hóa học bằng cách đặt các bình khí xyanua trong một toa lét ở khu ga ngầm, chỉ một tháng sau vụ Tấn công sarin tàu điện ngầm Tokyo làm 13 người thiệt mạng, 50 người bị thương nặng, ảnh hướng tới 6.252 người, trong đó có 984 trường hợp bị các vấn đề tạm thời về mắt. Lần này cuộc tấn công đã bị ngăn chặn bởi các nhân viên đã dập tắt được vật liệu cháy.

Một cuộc mở rộng quy mô lớn ở khu ga của JR được hoàn thành vào tháng 4 năm 2016, bao gồm xây mới một tòa tháp văn phòng 32 tầng, bến xe buýt, bến xe taxi, và rất nhiều các cửa hàng, nhà hàng.[20]

Ga Keiō Shinjuku

Khi Tuyến Keio kéo dài đến Shinjuku năm 1915, nó được bố trì vào phía Đông của ga đường sắt chính phủ (nay là của JR). Tên bản đầu là Ga Shinjuku-Oiwake (新宿追分駅 (Tân Túc Truy Phân Dịch), Shinjuku Oiwake eki?) đặt trên con phố gần trung tâm mua sắm Isetan. Năm 1927, ga được di chuyển từ phố vào gần hơn với ga JR. Tòa nhà là ga trước đây trở thành khu mua sắm. Ga được chuyển tên thành Yotsuya-Shinjuku Station (四谷新宿駅 (Tứ Cốc Tân Túc Dịch), Yotsuya Shinjuku eki?) vào năm 1930 và lấy lại tên ban đầu là Ga Keiō Shinjuku (京王新宿駅 (Kinh Vương Tân Túc Dịch), Keiou Shinjuku eki?) năm 1937.

Các tuyến đường ray của ga nằm trên xa lộ Kōshū Kaidō, cắt qua Tuyến Yamanote và Tuyến Chūō ở trước Cửa Nam của Ga Shinjuku thông qua một cây cầu. Tuyến Keiō có một ga khác liên thông với Ga Shinjuku, tên là Ga Teishajō-mae (停車場前駅 (Đình Xa Trường Tiền Dịch), Ga Teishajō-mae?) sau đó đổi tên vào năm 1937 thành Shōsen Shinjuku Ekimae Station (省線新宿駅前駅 (Tỉnh Tuyến Tân Túc Dịch Tiền Dịch), Shōsen Shinjuku Ekimae Station?).

Tháng 7, 1945, nhà ga của Tuyến Keiō được di chuyển sang vị trí hiện tại, nằm trên mặt đất, về phía Tây của Ga Shinjuku. Ga Keiō Shinjuku và Shōsen Shinjuku Ekimae Station bị đóng cửa. Lí do là các tàu phải rất khó khăn để lên dốc cây cầu bắc qua các tuyến đường sắt chính phủ sau khi một trạm biến áp gần đó bị ném bom trong đợt không kích oanh tạc Tokyo, chiến tranh Thế giới thứ hai. Địa điểm đặt Ga Keiō Shinjuku gần Ga ngầm Shinjuku-Sanchōme ngày nay mọc lên 2 tòa nhà thuộc quản lý của Keiō: Keiō Shinjuku Sanchōme và Keiō Shinjuku Oiwake.